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背景：肿瘤异质性在理解驱动肿瘤进展和转移的机制方面提出了巨大挑战。肝细胞癌（HCC）在细胞水平上的异质性尚不清楚。
方法：本研究进行了单细胞RNA测序数据和空间转录组数据的整合分析。研究者应用多种方法研究HCC肿瘤细胞的亚型，分析了不同亚型肿瘤细胞的功能特征、转录因子、临床意义和微环境关联。还分析了亚型与成纤维细胞的相互作用。
结果：研究者通过整合52个单细胞RNA测序数据和5个空间转录组数据，建立了HCC恶性细胞的异质性景观。研究者鉴定了肿瘤细胞中的三个亚型，包括ARG1+代谢亚型（Metab-subtype）、TOP2A+增殖表型（Prol-phenotype）和S100A6+前转移亚型（EMT-subtype）。通过富集分析发现这三个亚型具有不同的特征，即代谢、增殖和上皮-间充质转化。通过轨迹分析揭示了Metab-subtype和EMT-subtype都源自Prol-phenotype。通过转录因子分析发现EMT-subtype显示了SMAD3和TGF-β信号通路的独特激活。研究者还发现以EMT-subtype细胞为主的HCC预后不佳，微环境贫瘠。研究者揭示了肿瘤细胞和成纤维细胞之间由SPP1-CD44和CCN2/TGF-β-TGFBR1交联对介导的正反馈环。抑制CCN2破坏了这一环，减轻了向EMT-subtype的转化，并抑制了转移。
结论：通过建立恶性细胞的异质性景观，研究者确定了HCC中的三亚型分类。其中，S100A6+肿瘤细胞在转移中发挥关键作用。针对肿瘤细胞和成纤维细胞之间的反馈环是一个有希望的抗转移策略。